Les auteurs de ce texte ont été impliqués dans la prise en charge des malades et la recherche clinique dans des centres de traitement Ebola (CTE) de Guinée, Sierra Leone et Liberia à diverses périodes entre octobre 2014 et juillet 2015. En se focalisant sur la recherche thérapeutique lors d’épidémies, ils partagent ici leurs expériences et réflexions sur la rencontre qui a eu lieu, dans les CTE d’Afrique de l’Ouest, entre la science et l’action humanitaire.
La science médicale et la médecine humanitaire partagent les mêmes objectifs : la santé des populations et des individus. Mais les deux disciplines opèrent en général indépendamment et les buts à moyen et long terme des chercheurs diffèrent le plus souvent des objectifs à court terme des humanitaires (même si les missions humanitaires peuvent s’inscrire dans le long terme). Lorsqu’ils collaborent, leurs actions doivent pouvoir satisfaire aussi bien à l’éthique des soins qu’à l’éthique de la recherche médicale, alors qu’elles ne sont pas totalement synonymes.
La déclaration d’Helsinki, qui pose les principes applicables à la recherche médicale, affirme que la santé du patient prévaut sur toutes les autres considérations. Le médecin traitant a le devoir de « promouvoir et sauvegarder la santé, le bien-être et les droits des patients » : son action vise un bénéfice immédiat. Le médecin engagé dans la recherche médicale a, quant à lui, l’obligation de « protéger la vie, la santé, la dignité, l’intégrité, le droit à l’autodétermination, la vie privée et la confidentialité des informations des personnes impliquées dans la recherche[1]Déclaration d’Helsinki de l’Assemblée médicale mondiale – Principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains, adoptée en juin 1964, amendée la … Continue reading », tout en menant à bien l’objectif de recherche qui n’implique pas nécessairement un bénéfice immédiat pour le patient. L’épidémie d’Ebola sans précédent qui sévit en Afrique de l’Ouest depuis la fin de l’année 2013 et a continué en 2015 a suscité un débat, à la fois moral et technique, sur la possibilité d’assurer des soins tout en poursuivant simultanément des objectifs de santé publique et de recherche en situation de crise humanitaire[2]Note du Comité d’éthique de l’Inserm en collaboration avec le Comité consultatif de déontologie et d’éthique de l’IRD, du VIH à Ebola, réflexions éthiques sur la recherche en santé … Continue reading.
La rencontre de deux urgences
L’urgence a d’abord été humanitaire, mêlant les impératifs de soins et de soutien social aux populations affectées et le besoin de contrôler l’épidémie et de protéger les populations à risque. Lorsque, en mars 2014, l’organisation non gouvernementale (ONG) Médecins Sans Frontières (MSF) est confrontée en Guinée forestière, à une flambée inhabituelle de cas évoquant des fièvres hémorragiques virales, elle fait rapidement acheminer quelques échantillons au Laboratoire P4 Jean-Mérieux-Inserm de Lyon et à l’Institut Bernhard Nocht de Hambourg. Ceux-ci confirment la présence d’un filovirus bien connu, mais que l’on n’avait encore jamais associé à une épidémie chez l’homme dans la région : le virus Ebola[3]Sylvain Baize et al., “Emergence of Zaire Ebola virus disease in Guinea”, The New England Journal of Medicine, n° 371, p. 1418-1425, 9 octobre 2014. … Continue reading. La flambée épidémique de maladie à virus Ebola (MVE) en Afrique de l’Ouest est officiellement notifiée par la Guinée à l’Organisation mondiale de la santé (OMS) le 23 mars 2014.
Forte de son expérience en Afrique centrale, MSF ouvre les premiers CTE, en appui aux autorités de santé totalement dépourvues face à cette nouvelle et importante épidémie qui s’avère toucher les populations rurales depuis plusieurs mois. Mais la faiblesse des infrastructures sanitaires locales, le nombre insuffisant de personnels de santé, la défiance des populations envers les autorités et les ONG, et leur mobilité importante, sont autant d’obstacles aux efforts pour contenir l’épidémie. Des foyers secondaires de MVE sont bientôt déclarés en Sierra Leone et au Liberia et, pour la première fois dans l’histoire d’Ebola, la maladie atteint les grandes villes et les capitales. À ce moment-là, la communauté internationale est encore attentiste, anticipant la fin de l’épidémie en quelques mois, comme lors des précédentes survenues en Afrique Centrale et de l’Est. Or à la fin du mois de juin, les autorités de santé des trois pays touchés et les rares ONG internationales et locales actives sur le terrain sont dépassées par le nombre des nouveaux cas, d’autant que les équipes soignantes subissent également des pertes. Le 23 juin, MSF annonce que « l’épidémie est hors de contrôle » et en appelle à « une mobilisation exceptionnelle des gouvernements de la région ouest-africaine, ainsi que de l’ensemble des organismes d’aide[4]Médecins sans Frontières, Ebola en Afrique de l’Ouest : l’épidémie s’étend et requiert une mobilisation exceptionnelle au niveau régional, 23 juin 2014. … Continue reading ». L’ONG demande que l’on mette à disposition davantage de personnel médical qualifié et l’intensification du suivi des contacts et de la sensibilisation des populations. Il faudra attendre le 8 août, après l’apparition de la MVE au Nigeria, pour que l’OMS déclare « une urgence de santé publique de portée internationale[5]Déclaration de l’OMS sur la réunion du Comité d’urgence du Règlement sanitaire international concernant la flambée de maladie à virus Ebola en Afrique de l’Ouest en 2014, 8 août 2014. … Continue reading » déclenchant une prise de conscience mondiale et une plus large intervention extérieure. Dès ce moment, l’aide humanitaire internationale s’accroît et d’autres ONG ouvrent de nouveaux CTE, comme GOAL Global en Sierra Leone, tandis que la Croix-Rouge française fait de même en Guinée.
Mais à l’urgence humanitaire va s’ajouter une « urgence scientifique ». Elle est déclenchée par la conjonction de deux événements. Le premier est la prise de conscience de la disponibilité de traitements expérimentaux contre la MVE : elle intervient lorsque l’un de ces traitements, le ZMapp, est employé en usage compassionnel chez deux soignants humanitaires américains, rapatriés du Liberia fin juillet 2014. Cet antiviral avait été testé chez les primates non humains, mais jamais jusqu’alors chez l’homme. Les deux soignants américains survivront, tandis qu’un de leurs collègues libérien décédera à Lagos, sous traitement antipyrétique et réhydratation, mais sans médicament expérimental. Par la suite, d’autres soignants internationaux atteints de MVE seront également rapatriés dans des centres spécialisés d’Europe et d’Amérique du Nord pour y bénéficier de soins intensifs et le plus souvent de plusieurs traitements expérimentaux. Le rôle de ces médicaments dans la guérison des malades ne peut pas être déterminé en dehors d’une étude clinique. Mais l’utilisation de traitements expérimentaux chez les patients évacués provoque un débat éthique sur l’accès équitable aux traitements dans les pays les plus touchés[6]Laura Seay, “Ebola, research ethics, and the ZMapp serum”, The Washington Post, 6 août 2014. … Continue reading. Le ministre de la Santé adjoint du Liberia déclare que cela a rendu le travail très difficile, les malades et leurs familles réclamant ces nouveaux traitements potentiels de la MVE : « Vous avez dit qu’il n’y avait pas de traitement contre Ebola, mais les Américains guérissent la maladie[7]Adam Withnall, “Ebola virus: British experts urge US and WHO to ‘give Africans cure’”, The Independent, 6 août 2014, … Continue reading ».
Le second événement déclencheur de cette « urgence scientifique » tient à l’ampleur et à la durée de l’épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest qui permet, pour la première fois, d’envisager de mener à bien des protocoles de recherche clinique rigoureux pour évaluer l’efficacité des traitements expérimentaux de la MVE.
Le 11 août, un panel d’experts internationaux est réuni par l’OMS pour examiner et évaluer les implications éthiques de l’utilisation potentielle d’interventions insuffisamment étayées et non homologuées. Ce panel déclare que « dans les circonstances particulières de cette épidémie, il est éthique d’offrir en usage compassionnel des interventions dont l’efficacité et la toxicité ne sont pas connues, en respectant les critères éthiques de transparence sur tous les aspects de soins, le consentement éclairé, la liberté de choix, la confidentialité, le respect de la personne et la préservation de sa dignité, et l’implication de la communauté[8]OMS, Considérations éthiques liées à l’utilisation d’interventions non homologuées contre la maladie à virus Ebola, déclaration du 12 août 2014. … Continue reading ». Les experts s’accordent de manière unanime sur l’existence d’un devoir moral d’évaluer également ces interventions, pour le traitement ou la prévention, dans le cadre des meilleurs essais cliniques possibles dans ces circonstances, afin de prouver catégoriquement leur innocuité et leur efficacité ou de fournir des éléments conduisant à stopper leur utilisation.
À partir de ce moment, l’urgence scientifique s’associe à l’urgence humanitaire dans une course contre l’épidémie. Tandis que les différentes phases de recherche clinique[9]Phase I : évaluation de la toxicité chez l’homme sain, phase II : détermination de la posologie efficace chez le malade et phase III : évaluation de l’efficacité contre la maladie dans de … Continue reading prennent habituellement de nombreuses années, les prévisions tablent sur une épidémie d’Ebola qui durerait une à deux années. Il faut donc agir vite. Les acteurs de la recherche se réunissent rapidement sous la coordination de l’OMS. Les institutions de recherche, ONG, industriels de la santé, grands bailleurs de fonds de la recherche (comme la Commission européenne, le Wellcome Trust, la Fondation Bill & Melinda Gates) et agences nationales de régulation du médicament, ainsi que l’African Vaccine Regulatory Forum (AVAREF), collaborent comme ils ne l’ont jamais fait pour accélérer les études cliniques. Les protocoles sont rapidement approuvés par les comités nationaux d’éthique. Mais malgré la réactivité des différentes parties prenantes, les premiers essais thérapeutiques ne commenceront à recruter des malades qu’en décembre en Guinée, alors que le pic épidémique est passé. L’Inserm mènera la recherche clinique sur le favipiravir en Guinée. L’université d’Oxford étudiera le brincidofovir au Liberia et le TKM-130803 en Sierra Leone. Le National Institute of Health (NIH) étudiera le ZMapp au Liberia et en Sierra Leone.
La rencontre de deux missions
Les CTE ont deux objectifs principaux : diagnostiquer et soigner les patients atteints de MVE d’une part, et isoler les malades pour protéger la population contre l’extension de l’épidémie d’autre part. Généralement la prise en charge médicale de la MVE en Afrique de l’Ouest a consisté en réhydratation et apport d’électrolytes, traitement antalgique, et traitement des co-infections bactériennes et du paludisme. Malgré cette prise en charge, la mortalité durant cette épidémie ouest-africaine a été comprise entre 29 et 67 % selon les pays[10]WHO, http://apps.who.int/ebola/ebola-situation-reports, consulté le 19 septembre 2015.. À la fin de l’année 2014, plusieurs CTE débutent la mise en œuvre de la recherche thérapeutique contre la MVE. Pour de nombreuses ONG, collaborer à la recherche thérapeutique en pleine épidémie est une première. Pour de nombreux personnels de santé humanitaires, frustrés de ne pas avoir pu sauver plus de vies avec les stratégies thérapeutiques disponibles, l’espoir en ces traitements expérimentaux est immense.
Mais lorsque la méthode classique d’évaluation d’un médicament nouveau – l’essai comparatif randomisé avec groupe placebo contrôle[11]Dans ce type d’essai clinique, un tirage au sort désigne les personnes qui recevront le traitement expérimental et celles du groupe contrôle qui recevront un placebo. Cette méthode permet de … Continue reading – est proposée par certains membres de la communauté scientifique, MSF s’y oppose : ceux qui en ont le plus besoin devraient avoir accès aux produits en cours d’investigation ; les essais thérapeutiques ne devraient pas inclure de placebo et les personnes vulnérables exposées dans les pays à faibles ressources affectés par Ebola ne devraient pas penser qu’elles sont traitées alors qu’elles ne le sont pas[12]MSF, October 17, 2014, http://www.doctorswithoutborders.org/article/ebola-experimental-treatments-and-vaccines . Cette position est d’autant plus compréhensible que d’excellents taux de survie ont été observés chez les primates non humains avec les traitements les plus prometteurs, et que plusieurs traitements potentiels ont été proposés en usage compassionnel aux soignants rapatriés en Europe et en Amérique du Nord sans en connaître ni l’innocuité, ni l’efficacité réelle dans la MVE humaine. La position de MSF est celle du respect de l’éthique médicale.
Du côté scientifique, utiliser un médicament n’ayant prouvé ni son innocuité, ni son efficacité pose un problème éthique. L’usage compassionnel d’un médicament en cours d’investigation est toléré au cas par cas, mais est difficile à justifier en usage généralisé sans évaluation appropriée. C’est ce qu’ont pointé les experts réunis par l’OMS le 11 août 2014 pour étudier les aspects éthiques liés à l’utilisation des traitements expérimentaux de la MVE. Le panel a recommandé de mener les meilleurs essais cliniques possibles dans ces circonstances exceptionnelles, afin de prouver l’efficacité et l’innocuité des traitements les plus prometteurs.
Du point de vue du législateur, un nouveau traitement ne peut pas être considéré plus efficace qu’un placebo tant que cela n’a pas été démontré rigoureusement. L’étude randomisée contre groupe placebo contrôle, ou contre le meilleur traitement possible, est la méthode classique de la recherche clinique. Cependant l’exigence de qualité d’un protocole de recherche fait partie de l’éthique scientifique et le risque de ne pas pouvoir atteindre l’objectif de la recherche, dans le temps limité d’une épidémie, doit être minimisé. De ce fait, des approches alternatives pragmatiques auraient dû être considérées en parallèle des approches traditionnelles. Un projet de qualité limitée qui ne répond pas à la question faisant l’objet de la recherche constitue un gaspillage de ressources et peut signifier des opportunités de recherche importantes ignorées, en plus de tromper ceux qui prennent part à l’étude. Par conséquent l’évaluation éthique d’un protocole doit aussi inclure une étude soignée de ses qualités scientifiques et de la probabilité que ses critères d’analyses finaux soient atteints. C’est ce débat entre étude thérapeutique randomisée et non randomisée qui a eu lieu dans le contexte de l’épidémie d’Ebola ouest-africaine. Certains chercheurs ont prôné la nécessité des études randomisées[13]Edward Cox et al., “Evaluating Ebola therapies – The case for RCTs”, The New England Journal of Medicine, 18 décembre 2014, http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1414145. D’autres ont estimé qu’elles n’étaient ni éthiques ni capables de donner des résultats dans le contexte et le temps de l’épidémie d’Ebola[14]Clément Adebamowo et al., “Randomised controlled trials for Ebola: practical and ethical issues”, The Lancet, vol. 384, 18 octobre 2014, … Continue reading.
Face aux contraintes organisationnelles et de temps, les scientifiques ont dû regarder au-delà des traditionnelles études contrôlées randomisées. Les concepts d’étude adaptative[15]Simone Lanini et al., “Are adaptive randomised trials or non-randomised studies the best way to address the Ebola outbreak in west Africa?”, The Lancet Infectious Diseases, vol. 15, juin 2015, … Continue reading et d’approche multi-phases[16]Ben S. Cooper et al., “Evaluating Clinical Trial Designs for Investigational Treatments of Ebola Virus Disease”, PLOS Medicine, DOI:10.1371/journal.pmed.1001815 April 14, 2015 ont fait leur apparition dans le débat, comme solutions permettant de gagner du temps pour accéder à un traitement efficace. Ces études permettent d’analyser et utiliser immédiatement, dans le cadre d’un schéma évolutif, les résultats générés tout au long de la mise en œuvre de la recherche qui comprend plusieurs phases.
Les études thérapeutiques distinctes concernant le favipiravir, le brincidofovir et le TKM-130803, mises en œuvre par l’Inserm et l’université d’Oxford en Guinée, au Liberia et en Sierra Leone, ont offert l’accès au médicament expérimental (en plus des soins standards) à tous les participants, sans randomisation. Les résultats obtenus seront comparés à des taux de décès attendus dérivés de données historiques contrôles obtenues de la même épidémie. L’essai du brincidofovir sera interrompu pour des raisons logistiques après quatre semaines de recrutement[17]“Wellcome Trust-funded Ebola treatment trial stopped in Liberia”, http://www.wellcome.ac.uk/News/Media-office/Press-releases/2015/WTP058609.htm. L’étude du TKM-130803 atteindra un des critères prédéfinis en moins de trois mois et cessera le recrutement en conséquence[18]Helen Branswell, “Trial of Canadian Ebola drug stopped after no overall benefit shown”, Toronto – The Canadian Press, 19 juin 2015, … Continue reading. Des résultats intermédiaires de l’étude du favipiravir ont été annoncés début 2015[19]INSERM press release, http://www.inserm.fr/espace-journalistes/ebola-resultats-preliminaires-de-l-essai-jiki-pour-tester-l-efficacite-du-favipiravir. Une étude du ZMapp sera menée par le NIH initialement dans des CTE du Liberia puis de Sierra Leone. Cette étude ouverte de phase I/II suivra un schéma traditionnel d’étude contrôlée randomisée, avec la possibilité de progresser vers des comparaisons par paires de nouvelles interventions une fois que l’évaluation initiale du Zmapp aura été complétée. Dans cet essai les patients sont randomisés en soins standards ou soins standards associés au ZMapp. Avec la diminution des cas de MVE observée en 2015, l’étude ZMapp et d’autres études thérapeutiques en cours font face au défi du recrutement suffisant des patients pour atteindre les critères de résultats prédéfinis et produire des conclusions valables.
Les défis de mise en œuvre de la recherche en CTE
Malgré les campagnes de communication expliquant l’intérêt pour les personnes suspectes de MVE de se rendre en CTE le plus rapidement possible pour s’y faire soigner, les réticences et les craintes des populations envers les centres et les personnels médicaux sont fortes. Des rumeurs ont couru et circulent encore par endroits, contribuant à la continuation de l’épidémie. Ces rumeurs s’expliquent par la prise en charge médicale initiale des patients atteints de MVE souvent uniquement palliative. Malgré les meilleurs soins possibles dans de telles circonstances, entre un tiers et deux tiers des personnes admises en CTE n’en sont pas revenues. Au début de l’épidémie, les aspects culturels, psychologiques et sociaux de la prise en charge des patients ont souvent été négligés. Les proches avaient peu d’occasions de visiter et communiquer avec les membres de leur famille en CTE, les enterrements étaient souvent faits sans respecter les rites funéraires et les souhaits des familles, et il y avait peu de soutien psychosocial. Ces erreurs initiales ont contribué, au moins en partie, aux suspicions persistantes envers les ONG et les personnels de santé des CTE. Les conditions d’information et de consentement à participer à la recherche clinique d’une personne atteinte de MVE sont donc difficiles. Habituellement épuisés, ayant souvent perdu des membres de leur famille, les patients admis par un personnel soignant masqué et en tenue de protection intégrale sont en état de stress extrême. Le respect de toutes les procédures pour protéger les personnes participant à la recherche s’impose, même si elles peuvent sembler lourdes, et la durée du consentement très longue au regard de l’état de santé du participant et des conditions de travail défavorables pour le personnel. Les protocoles de recherche peuvent ainsi être mal compris par l’équipe des soignants, si elle n’est pas familiarisée aux nécessités de la recherche. La communication entre équipes de recherche et de soins est donc d’une importance capitale. Bien expliquer les objectifs et les limites de l’étude à tous les soignants, y compris les psychologues et travailleurs sociaux qui sont un lien important avec l’entourage du malade, est essentiel pour éviter tout malentendu.
Le suivi des malades en protocole de recherche diffère du schéma habituel de suivi des soins. Une plus grande présence auprès du malade est nécessaire pour surveiller l’évolution sous traitement, notamment l’apparition éventuelle d’effets indésirables graves souvent très difficiles à distinguer de la MVE elle-même. Là encore, la bonne coordination entre les équipes de recherche et de soins est indispensable. Elle nécessite de partager les informations sur l’état du malade et les résultats biologiques pour ne pas dupliquer les prélèvements sanguins et la collecte d’information. Le CTE est donc un véritable lieu de rencontre entre les équipes autour d’un projet mixte, de soins et de recherche.
L’épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest a été l’opportunité d’une rencontre entre deux mondes, celui de l’humanitaire et celui de la recherche. Par les défis éthiques qu’elle a soulevés, cette épidémie a permis de repousser les frontières de la réflexion et de la mise en œuvre de la recherche clinique en situation d’urgence épidémique. D’une part, elle a provoqué de nouvelles collaborations entre chercheurs, humanitaires, industriels et instances de régulation pour accélérer les étapes de la recherche, tout en préservant la qualité du processus d’essais cliniques et la protection des personnes. D’autre part, elle a entraîné un débat fructueux entre les acteurs de soins et ceux de la recherche, conduisant à une adaptation des standards de recherche clinique, pour permettre, par des protocoles innovants, de tenter à la fois de répondre aux questions d’efficacité et d’innocuité thérapeutique, et de donner le maximum de chance aux malades d’accéder aux traitements expérimentaux, d’une manière acceptable dans les pays touchés. Les résultats des différents essais cliniques ne sont pas tous publiés mais il est d’ores et déjà compris que de nouvelles solutions thérapeutiques devaient être étudiées, par exemple des combinaisons d’antiviraux et des traitements immunologiques visant à protéger des effets immunopathologiques secondaires à l’infection par le virus Ebola.
Aurait-on pu faire avancer autrement la recherche thérapeutique lors de cette épidémie ? Il y a plusieurs réponses possibles à cette question et une analyse détaillée sera nécessaire, lorsque l’épidémie sera terminée et que les résultats des différents essais seront disponibles. Disons-le, deux écueils ont été évités : celui du « cobaye africain », qui aurait inévitablement été évoqué si les médicaments expérimentaux avaient été utilisés massivement en dehors de protocoles répondant aux exigences de la recherche. Et l’accusation du malade africain privé du médicament salvateur, même si l’arrivée sur le terrain des traitements expérimentaux a tardé.
Quelques défis importants pour la recherche demeurent cependant. L’un concerne la réactivité pour la mise en œuvre de la recherche en situation d’épidémie. C’est l’objectif d’initiatives comme ISARIC[20]ISARIC, https://isaric.tghn.org/ – International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium – visant à permettre l’accès des chercheurs aux protocoles et aux procédés de partage des données pour faciliter une réponse rapide aux maladies émergentes qui peuvent devenir des épidémies ou des pandémies, comme GloPID-R , qui coordonne des organisations de plus de douze pays finançant la recherche pour faciliter la mise en œuvre d’une réponse efficace et rapide de recherche en cas d’épidémie, et comme REACTing, initiative internationale visant à mobiliser rapidement les équipes et les projets de recherche en cas d’émergence infectieuse. L’autre défi critique pour le futur n’a été que faiblement pris en compte pendant l’épidémie ouest-africaine. Il s’agit de l’intégration de la réponse humanitaire et de la recherche, avec le renforcement des facilités et infrastructures dans des pays aux ressources limitées, tant en termes de recherche que de soins, afin de leur permettre de mieux faire face de manière autonome à de futures épidémies.
Traduit de l’anglais par les auteurs, sous la coordination de Christophe Longuet
